Por: Alfredo G. Lorenzo
PhD. Laboratory of Experimental Neuropathology
Instituto de Investigación Médica “M y M Ferreyra”
INIMEC-CONICET

Casi siempre la enfermedad de Alzheimer aparece sin que exista una alteración genética que la explique o que permita conocer si los hijos de una persona que enfermó también enfermarán en el futuro. 

Más del 90% de los casos de Alzheimer no son genéticos sino esporádicos.  Sin embargo, también existen casos -muy poco frecuentes- en los que determinadas alteraciones genéticas muy específicas dan lugar a variantes heredables de la enfermedad.

Si bien en estos casos la patología suele iniciar precozmente (antes de los 60 años) los síntomas clínicos y la evolución de la patología son iguales a las de las formas esporádicas. 

En los casos genéticos, la probabilidad de transmitir la patología a los hijos es de un 50%. Un estudio sería válido para conocer si algún miembro de esa familia es portador o no de la anomalía. 

Por otra parte, los casos genéticos han tenido un enorme valor científico, ya que permitieron comenzar a descifrar los intrincados mecanismos moleculares responsables de una enfermedad compleja que actualmente es considerada la principal causa demencia en las personas de edad avanzada. 

Así, empleando las más diversas y sofisticadas tecnologías experimentales, se ha podido conocer cómo funcionan los genes anómalos ligados al Alzheimer.

Pruebas científicas muy sólidas de los últimos 20 años indican que la enfermedad es causada por la paulatina acumulación cerebral de Amiloide beta (o Abeta).  Esos depósitos anormales comprometen el funcionamiento de las neuronas y, con el tiempo, conllevan al deterioro intelectual propio de la enfermedad. 

El Abeta es un pequeño fragmento que se genera desde una proteína mayor conocida como Proteína Precursora de Amiloide o APP, producto de uno de los genes ligados al Alzheimer heredable, que es considerado como el principal blanco para el desarrollo de las futuras terapias contra el Alzheimer. 

Lamentablemente, es poco lo que se sabe del proceso que lleva a la formación de dichos depósitos o de los mecanismos moleculares por los cuales los éstos afectan la función y la salud de las neuronas. 

Esta falencia, en parte, explica la falta de terapias efectivas para evitar estos eventos. 

Avances en la investigación. El laboratorio del Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra investiga por qué los depósitos de Abeta son tóxicos para una neurona.

A partir de ese conocimiento se podrían desarrollar terapias racionales que alivien los síntomas de la enfermedad. 

Para ello, usan modelos experimentales que permiten analizar la manera en que el Abeta interacciona con las neuronas. 

Las investigaciones se centran en entender a través de qué mecanismo la neurona reconoce el depósito de Abeta, qué señales se generan a partir de ese reconocimiento, y cómo esas señales afectan la salud neuronal. 

Entre los hallazgos más notables, se ha encontrado que la proteína APP, la misma que origina el Abeta y que puede producir Alzheimer heredable cuando está mutada, es también responsable de reconocer los depósitos de Abeta y generar señales que dañan la propia salud de la neurona. 

Para poder entender en detalle el mecanismo por el cual ocurre el reconocimiento y se generan las señales tóxicas, se han desarrollado formas alteradas de APP y observado que algunas mutantes de pierden la capacidad de reconocer los depósitos mientras que otras, que retienen esa capacidad, se tornan incapaces de iniciar las señales tóxicas que dañan a las neuronas.

Sorprendentemente, una de estas variantes de APP ha sido descripta en humanos, pero su valor patológico es aún materia de debate.

Las observaciones sugieren que, lejos de ser perjudicial, esta nueva mutación podría ser una variante que reduzca el riesgo de desarrollar Alzheimer. 

Actualmente se buscan evidencias genéticas que confirmen la existencia de este tipo de mutaciones en la población a través de un estudio que lleva adelante el Instituto, en conjunto con el Hospital Privado y el Instituto de Neurociencia de Córdoba.  Además, trabajan  para descifrar el mecanismo molecular a través del cual esas variantes son protectivas, ya que ello serviría de base sólida para desarrollar nuevas terapias racionales para la enfermedad.